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公元371年十一月，桓温带兵入朝，威逼褚太后废除司马奕的帝位。他诬称司马奕因阳痿不能生育，让宠臣相龙、计好、朱炅宝等人与后宫美人私通，所生三子将冒充皇子建储为王。褚太后只得集百官于朝堂，下诏废司马奕为东海王。
而后，桓温亲率百官至会稽王邸，迎司马昱入朝，拥立为帝，是为晋简文帝，改元咸安。
晋朝开国百余年，从未发生废立之事。桓温擅行废立，不仅令百官震栗，自己也紧张不已。前秦皇帝苻坚对此不以为然，他说道：“桓温此前败于灞上，而今又败于枋头，十五年内两次使国家军队遭受重大打击。不但不反思过错，向百姓谢罪，竟还废黜君主。六十岁的老叟如此举动，如何自容于天下？”
桓温废立后，对朝中的异己力量大加废徙。武陵王司马晞好习武事，又在朝中担任太宰重职，素为桓温所忌。桓温以“聚纳轻剽，苞藏亡命”为由弹劾司马晞，免去司马晞与其子司马综、司马囗的官职，让他们返回封地。
后来，桓温又逼新蔡王司马晃自首，称与司马晞、司马综、著作郎殷涓、太宰长史庾倩、散骑常侍庾柔等人谋反，将他们收付廷尉，请予诛杀。简文帝不许。最终，司马晞、司马晃被废为庶人，殷涓、庾倩、庾柔等人都被族诛。
颍川庾氏是高门望族，势力强盛，庾希、庾倩等兄弟六人皆为朝中显贵，深为桓温所忌。庾倩、庾柔被诛后，庾蕴饮鸩自尽，庾希则与弟弟庾邈、儿子庾攸之逃入海陵陂泽。青州刺史武沈是庾希表兄，暗中为他供应粮饷。庾友因儿媳桓氏是桓温侄女，得到求情，最终得以幸免。
公元372年，桓温得知庾希兄弟的踪迹，派军队搜捕。庾希遂与武沈之子武遵在海边聚众抢夺船只，乘夜攻入京口，赶跑晋陵太守卞耽。他们打开监狱，放出数百囚徒，发放兵器，宣称奉密旨除桓温。卞耽逃往曲阿，征发诸县乡兵两千人，与庾希对抗。庾希战败，退守城池。桓温又命东海太守周少孙征讨。周少孙攻克京口，擒获庾希等人。最终，庾希、庾邈、武遵以及子侄、部众全被斩于建康。
桓温诛除庾氏，威势极盛。侍中谢安见而遥拜，更以君臣称作二人关系。[73]而简文帝虽被立为皇帝，但却形同傀儡，常担心被桓温废黜，甚至向郗超询问桓温是否会再行废立。郗超以家族百口担保不会再发生政变，简文帝这才稍微安心。
司马昱继位不久，便进封桓温为丞相，留其在京师辅政。桓温辞让不受，率军返回白石，还镇姑孰。后来，司马昱又派侍中王坦之征召桓温，请其入朝辅政，并增食邑万户。桓温再次推辞。
其实此时的恒温已老他虽然不怕司马家的清算，但是还是为了后世子孙考虑，万一司马昱孤注一掷来给他个刀斧手加身，毕竟他可是看了霍光干过的事情，自古废立帝王都都没有好下场的，你看看霍光活着的时候有多么的风光，那霍光死了以后霍氏就多么的凄惨。
